Serviks Kanseri (Rahim Ağzı Kanseri)

Servikal kanser dünya’da kadınlarda en sık görülen ikinci kanserdir.Her yıl yarım milyon yeni serviks kanseri vakası tespit edilmektedir ve bu tüm  kanserlerin yaklaşık %12’sini oluşturmaktadır (2).Servikal kanserin dünyadaki mortalite insidans oranı %52 dir ve yılda yaklaşık 275.128 kişinin ölümüne yol açmaktadır.Servikal kanserin mortalite ve insidansı dünya genelinde belirgin farklılıklar göstermektedir. En yüksek riske sahip bölgeler yaşa bağımlı insidans oranı 10.000’de 30’un üzerinde olan Doğu ve Batı Afrikadır. 10.000’de 20’ nin üzerinde olan diğer yüksek riskli bölgeler;Güney Afrika, Güney- orta Asya, Güney Amerika, Orta Afrika, Orta Amerika ve Karayiplerdir. 100.000’de 6’nın altında olan düşük riskli bölgeler Batı Asya, Kuzey Amerika, Avusturalya ve Yeni Zelenda dır. Dünyadaki servikal kanser vakalarının %39’u Hindistan ve Çin’de Bulunmaktadır (3).

İnvaziv servikal kanser sıklıkla 30 yaş üstü kadınların hastalığıdır, 2004- 2008 arası ABD’de median tanı yaşı 48 dir.Servikal kanserlerin yaklaşık %0.2’si 20 yaş altında, %14.5’i 20-34 yaş arasında, %26.1’i 35-44 yaş arasında, %23.7’si 45-54 yaş arasında, %16.3’ü 55-64 yaş arasında ve %9.3’ü 65 yaş üstünde tanı almaktadır. Tüm ırklarda yaşa bağımlı insidans oranları yaşla birlikte artmakta ve 45-50 yaşından sonar plato çizmektedir (4).

Servikal kanser insidansı bir çok ülkede 1960’dan beri azalmıştır. İngiltere’de servikal kanser mortalite oranları 1950’den bu yana azalma göstermiştir. 1950-1952 arasındaki mortalite oranları 2005-2007 yılları arasındaki mortalite oranları ile karşılaştırıldığında, 55-64 yaş aralığındaki kadınlarda %85 azalma olduğu, 25-34 yaş aralığındaki kadınlarda ise %5 azalma olduğu bildirilmiştir. Özellikle 65 yaşından büyük kadınlarda çok fazla azalma gözlenmiştir. 19. yüzyılın sonlarında 1920’li yıllarda doğmuş olan kadınlarda serviks kanseri mortalite oranları çok yüksektir. Bunun sebebi 1. ve 2. Dünya savaşı sırasında artmış ve çok partnerli cinsel aktiviteden kaynaklanmaktadır, çünkü serviks kanseri insidansı çevresel faktörler ve sosyal normlardan etkilenmektedir.

Risk Faktörleri: Rigorni – Stern 1842 yılında evli kadınların serviks kanseri nedeni ile diğer uterus ve meme kanserlerinden daha çok öldüğünü yayınlamıştır. 1980’li yılların başında viroloji uzmanı Harold zur Hausen, servikal intraepitelyal neoplazilerde ve serviks kanserinde HPV’nin doğrudan ilişkili olduğunu göstermiştir. Serviks kanserinin nedeni cinsel yolla bulaşan HPV virüsü olduğu için ilk cinsel ilişki yaşı ve seksüel partner sayısı serviks kanseri insidansını etkilemektedir. Erkeğin çok partnerli olması da serviks kanseri için risk artışına sebep olmaktadır. Serviks kanserinde Polymerase Chain Reaction (PCR) ile tespit edilen HPV oranları neredeyse %100 civarındadır ve  HPV testi negatif olan 30.000 kadında yapılan çalışmada serviks kanserine bağlı hiçbir ölüm bildirilmemiştir (5). Ayrıca yapılan birçok çalışmada HPV negatif kadınlarda Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN) ve servikal kanser oranları son derece nadir olarak bildirilmiştir.Günümüzde 200’den fazla HPV tipi mevcuttur ve düşük riskli tipler genital siğil yaparken yüksek riskli tipler sevikal kansere sebep olmaktadır. Serviks kanseri için tip 16 ve 18 yüksek riskli tiptir ve tip 31,33,35,39,45,51,52,56,58,66 orta derecede riske sahiptir. HPV tüm dünyada çok sık görülen bir enfeksiyon tipidir ve genellikle bir yıl içinde temizlenir.Temizlenmeyip persiste kalan kişilerde serviks kanseri gelişme riski mevcuttur.Virusun persiste etmesinde immün faktörler etkendir.Bazı kadınlarda virus persiste ederken bazı kadınlarda etmemesinin nedeni tam olarak anlaşılmamıştır.Sigara içenlerde ve oral kontraseptif kullananlarda serviks kanseri riski daha yüksektir.Beş yıldan fazla oral kontraseptif kullanan kadınlarda serviks kanseri görülme riski yaklaşık 5 kat daha fazla bulunmuştur (6).Ayrıca HPV maruziyetinden önce klamidya ve herpes simpleks virus tip 2 geçirmiş olmak serviks kanseri riskini arttırmaktadır (7). İmmünosüpresyon, serviks kanseri için artmış bir risktir ve renal transplantasyonhastalarında bu gösterilmiştir. HIV pozitif hastalarda da risk fazladır.

HPV ve Serviks Kanseri: Serviks, iki farklı epitel ile örtülüdür. Vajinaya bakan porsiyo vajinalis kısmı çok katlı yassı epitel, serviks kanalı ise tek katlı silindirik epitel ile kaplıdır. Bu iki epitelin eksternal orifis alanında karşılaştıkları bölgeye skuamo-kolumnar bileşke denir. Skuamo-kolumnar bileşke kadının yaşına ve hormonal durumuna bağlı olarak değişiklik gösterir. Genç kadınlarda skuamo-kolumnar bileşke porsiyo vaginalise doğru uzanırken, postmenopozal dönemde servikal kanalın içine doğru yer değiştirir. Bu değişim, epiteli oluşturan bazal tabakanın kök hücrelerinden gelişen epitel hücre dokusunun bulunduğu ortama göre değişim göstermesi (metaplazi) ile oluşur.Servikal kanalı döşeyen tek katlı silindirik epitel östrojen hormonu etkisinde mitozunu arttırarak servikal kanalın dışına doğru çıkar ve vajenin düşük pH’ı ile karşılaşır. Tek katlı silindirik epitel asit ortama dayanıklı değildir, bu nedenle asit ortama daha dayanıklı olan çok katlı yassı epitele dönüşür. Bu olaya metaplazi denir. Bu metaplazi döneminde virüs serviks epitel dokusunu enfekte ederse, ileride kansere dönüşebilecek intraepiteliyal lezyonların ortaya çıkmasına neden olabilir. 

HPV, genellikle cinsel temas sırasında genital mikro travmaların olduğu bölgeden serviks epiteline girerek stratum germinativumdaki bazal hücreleri infekte eder. Virüs genomu, protein kılıfından ayrılıp hücre çekirdeğine girer ve burada hücre DNA’sı dışında yerleşim gösterir (epizomal yerleşim). Başlangıçta HPV DNA’sı yalnızca bazal epitel tabakasındadır ve bu döneme latent dönem denir. Latent dönem en kısa altı haftadır, bazen yıllarca sürebilir. (8).

Hücrede HPV enfeksiyonu iki farklı şekilde görülebilir; epizomal ve entegre enfeksiyon. Epizomal enfeksiyonda, viral olarak aktif HPV hücre çekirdeğine yerleşmiş ancak viral DNA insan DNA sına karışmamıştır. Entegre enfeksiyonda ise, HPV DNA sarmalı açılmış ve insan DNA sına karışmıştır. Kansere neden olabilecek enfeksiyon entegre enfeksiyondur. Bu tip enfeksiyon sadece yüksek riskli HPV tiplerinde görülmektedir. Epizomal enfeksiyon ise hem düşük hem de yüksek riskli HPV tipleri ile oluşabilir. (9).

HPV zarfsız bir DNA virüsüdür. İkozahedral bir kapsül içerisindedir. HPV genomu üç bölgeye ayrılır. Viral replikasyon ve onkogenlerle ilgili proteinleri kodlayan erken bölge (early region-ER), infeksiyöz viral partiküllerin yapısal proteinlerini sentezleyen geç bölge (late region-LR) ve virüsün yaşamında regülatör fonksiyonları yürüten regülatör bölgedir (upstream regulatory region-URR).Geç bölge virüsün replikasyonu ile ilgilidir ve onkogenezde önemli bir rol oynamaz. Kansere sebep olan genler erken bölge genleridir ve bunlardan özellikle E6 ve E7 genleri serviks kanseri gelişmesinde önemli bir role sahiptir. E6 geni insan genomunda bulunan ve önemli bir tümör süpresör geni olan p53 genine bağlanarak bu geni mutasyona uğratır. E7 geni ise yine önemli bir tümör süpresör geni olan pRB genine bağlanarak bu geni mutasyona uğratır. Her iki gen sentromer sentezi ve fonksiyonunu etkileyerek mitotik foksiyonları bozarlar. Bunun sonucunda mitoz sırasında kromozomlarda sayısal ve yapısal düzensizlikler oluşmaktadır.Tümör süpresör genlerde mutasyon olduğunda, bu genler apopitozis ve DNA tamir özelliklerini yitirmektedir. Mutasyona uğramış hücrelerde kontrolsüz çoğalma ve malign gelişmeye neden olurlar(10). 

Serviks Kanserinde Tarama: İnvaziv serviks kanseri önlenebilir bir hastalık olarak kabul edilir, çünkü; 10-15 yılllık uzun bir preinvaziv döneme sahiptir, etkinliği kanıtlanmış sitolojik tarama yöntemleri vardır ve preinvaziv lezyonlar etkin şekilde tedavi edilebilir. Tarama programı ile kanser önlenmesi açısından en uygun olan ve en iyi sonuç veren kanserdir.

Serviks kanseri tarama yöntemleri; paptest, sıvı bazlı sitoloji, HPV DNA test, asetik asit ve lugol solusyonu ile direkt vizüel inspeksiyon, servikografi ve speküloskopidir.Pap smear ile servikal kanser taraması, kanser önlenmesine yönelik ve maliyet açısından etkin olan bir testtir. Servikal lezyonların premalign aşamada yakalanması ve tedavi edilmesi insidans ve mortaliteyi düşürür. Pap smear ilk kez 1927’de gündeme gelmiş ve 1940’lı yıllarda American Journal of Obstetrics and Gynecology’de yayımlanan makale sonrasında klinik kullanıma girmiştir.Pap smear testinin CIN1 ve üzerini yakalama açısından sensitivitesi %30-87, spesifitesi %96-100 ve yalancı pozitifliği %45’ler civarındadır. Bir metaanalizde servikal kanseri saptama açısından sensitivitesi %51, spesifitesi %98 ve yalancı negatiflik %5-10 civarında bildirilmistir. Yalancı negatifliğin 2/3’ü örnekleme hataları, 1/3’ü yorumlama hatalarından kaynaklanmaktadır. Sensitiviteyi arttırmak ve yalancı negatifliği azaltmak için testin belli aralıklarla tekrarı önerilir. Bu olumsuzluklar nedeni ile yeni araştırmalara gereksinim duyulmuş ve sıvı bazlı sistem (thin prep sistem) geliştirilmiştir (11).

Son 4 dekatta sitolojik taramaların etkisi ile tarama programları olan ülkelerde özellikle Kuzey Amerika ve Batı Afrikada servikal kanser insidansında dramatik bir azalma gözlemlenmiştir. Amerika birleşik devletlerinde 1949 yılında pap smear taraması uygulamaya girdikten sonar servikal kanser insidansında %75, mortalitede %74 azalma sağlanmıştır. Ulusal tarama programlarının etkisi birçok ülkede aşikar bir şekilde gözlenmiştir.Finlandiyada 1950’ lerde başlayan ulusal tarama programı ile servikal kanser oranı 100.000 de 5.5’e inmiştir.

Tarama yapılan ülkelerde servikste skuamoz hücreli invaziv kanserlerin oranlarındaki azalmanın aksine invaziv adenokanserlerde artış tespit edilmiştir.Bunun sebebi tam olarak aydınlatılamamıştır.ABD’de yaşa bağımlı insidans adenokanserlerde 1976 dan 2000 yılınakadar %29.1 artış göstermiştir.Danimarka, İsviçre’de artış oranı yılda yaklaşık %0.5 tir. Bu artışı açıklamaya çalışan bir teoriye göre erken glandüler lezyonlarda anormal hücrelerin sitolojide tespit edilmesi zor olduğu için adenokarsinoma insitunun taramalarda yakalanaması atlanabilmektedir(12).

HPV Testi: Yüksek risk HPV tipleri için testin önemi artmaktadır. HPV testi, primer tarama ve low grade ya da şüpheli pap smear sonuçlarında triaj metodu olarak önerilmektedir. ABD’de 4 tip HPV testi FDA tarafından pap test ile birlikte primer tarama için onaylanmıştır. Nisan 2014 tarihinde cobas HPV test; 25 yaş ve üzerindeki kadınlarda tek başına primer tarama için onaylanmıştır. (12). FDA tarafından onaylı 4 HPV testi; Hybrid Capture 2 (2003 de ilk onaylanan test) , Cervista HPV HR test, cobas HPV test ve Aptima mRNA testleridir.Bir çok çalışmada HPV testleri tek başlarına ya da servikal sitoloji ile kombine edildiklerinde; low ve high grade servikal histopatolojileri tespit etmede servikal sitolojilerin tek başına kullanılmalarına göre daha sensitif oldukları gösterilmiştir.(13).

Koruyucu Aşı Uygulamaları: Günümüzde HPV enfeksiyonlarına karşı proflaktik ve terapötik amaçlı olmak üzere 2 tip aşı üzerinde çalışılmaktadır. Terapötik aşılar E6 veya E7 genlerini hedeflemektedir ancak henüz deneme çalışmaları şeklindedir ve klinik uygulama aşamasına gelmemiştir. Proflaktik aşılar ise HPV majör kapsid proteini L1 gen ürününü (HPV zarf proteini) hedeflemektedir ve primer olarak persistan enfeksiyonları önlemeyi amaçlar. HPV’nin L1 geni alınarak bir ökaryotik hücre içerisine plazmide konur ve böylece içi boş bir viral kapsid elde edilir. Buna virüs benzeri partikül (VLP) denir. Herhangi bir enfeksiyöz veya karsinojenik risk taşımamaktadır. VLP’ler yapısal olarak HPV’ye çok benzerler ve hücre yüzeyine yapışabilirler. Bunlara karşı oluşan antikorlar, transüdasyon ile servikal epitel içerisine geçerek çok etkin bir korunma sağlarlar. Oluşan antikor titreleri, doğal oluşan titrelerle karşılaştırılmayacak kadar yüksektir. (14).Günümüzde biri HPV 16 ve 18’e karşı etkili bivalan aşı (Cervarix®, GlaxoSmithKline, ABD) ve diğeri HPV 6, 11, 16 ve 18 e karşı etkili kuadrivalan aşı (Gardasil®, Merck) olmak üzere etkinliği kanıtlanmış 2 profilaktik aşı bulunmaktadır. En üst düzeyde HPV aşı etkinliği elde etmek için ideal uygulama yaşı olarak ilk cinsel ilişkinin başlamasından önceki dönem önerilmektedir. 

0216 554 15 00